Op een doodnormale avond worden twee jongeren uit een rustig dorpje op brute wijze vermoord. De moordenaar vindt het leuk van te voren zijn slachtoffers op te bellen en dan met psychologische spelletjes helemaal gek te maken. Als kijker maken we al kennis met de moordenaar; een man met zwarte kleren en een eng `scream`-masker op. Op de lokale highschool ontstaat natuurlijk helemaal paniek als de leerlingen horen wat er aan de hand is. Al snel wordt studente Sidney het nieuwe slachtoffer van de moordenaar, maar ze weet telkens aan zijn mes te ontkomen. De situatie op school is inmiddels niet meer helemaal normaal en daarom krijgen alle leerlingen vrij. Hier hebben de meeste natuurlijk helemaal geen problemen mee en daarom wordt er een groot feest georganiseerd bij een van de leerlingen thuis. Een van de ongenode gasten op dit feestje blijkt de seriemoordenaar te zijn. Hij zorgt ervoor dat het feestje op een grote slachtpartij uitloopt.
Een van de leukste dingen aan deze film is dat hij is doorspekt met referenties aan andere griezelfilms. En dat is niet eens echt op een parodie-achtige manier gedaan, maar het zijn meer de clichés uit die films die worden aangehaald. Zo vertelt een van de hoofdpersonen wat je absoluut niet moet doen om het slachtoffer van een seriemoordenaar te worden. Uiteraard doen alle luisterende jongeren juist precies wat ze niet zouden moeten doen. En loopt op de achtergrond die scream-dude rond. Al met al is Scream een grappige, redelijk originele, tiener-horrorfilm