Vrienden (en rednecks) Tucker en Dale hebben een uitje gepland naar hun nieuwe buitenhuisje dat ver weg van de beschaving in een bos is gelegen. Toevallig heeft ook een groep studenten besloten een campingtripje te doen naar het bijbehorende meer. Als Tucker en Dale aan het vissen zijn, zien ze een van de vrouwen bijna naakt het water in gaan. Zij schrikt echter en valt in het water om niet meer boven te komen. Dale aarzelt geen moment en red de blondine uit het water. Een paar studenten zijn er ooggetuige van als hij het bewusteloze lichaam in zijn boot legt. De studenten interpreteren de zaak verkeerd en denken dat Tucker en Dale hun vriendin ontvoerd hebben. Het is het begin van een paar dagen vol misverstanden, die uitloopt in een bloederige oorlog tussen de beide vakantievierende groepen.
Parodieën zijn in de filmwereld over het algemeen zeer slecht. Dieptepunt zijn wel alle 'something, something' Movies, waarvan eigenlijk alleen de eerste Scary Movie als geslaagd kan worden beschouwd. Het is tegenwoordig zelfs zo erg dat men probeert komedies te parodiëren, wat natuurlijk welhaast onmogelijk is. Afijn, Tucker and Dale vs Evil is dus ook een dergelijke persiflage. Als uitgangspunt is hier het horrorcliché van de op tieners jagende hill billy genomen.
Gelukkig doet men dit door een eigen origineel verhaal te nemen en daar een twist op te brengen. Tucker and Dale is dus geen parodie op bestaande films, maar een eigen concept en dat werkt wonderwel. De karakters van Tucker en Dale zijn memorabel en op een zekere manier zelfs vertederend. De situatie waar zij in belanden is hachelijk en onverdiend, maar daardoor juist zo grappig. Bloederigheden worden dan ook niet geschuwd, hoewel het nooit zo erg wordt als in een echte horrorfilm. Kenmerkende scène is die met een houtversnipperaar, waar een van de studenten 'per ongeluk' in springt. Als Tucker de arme student probeert te redden lijkt het net alsof hij het lichaam er verder induwt. De andere studenten zijn hier getuige van en dit is dus een van de voorbeelden waar alle misverstanden vandaan komen. Lachen!