Fred Madison leidt een gelukkig leventje met zijn vrouw Renee (Patricia Arquette). Op een dag vinden ze voor de deur een videoband waarop een kort shot van huis staat. De volgende dag ligt er weer een videoband, deze keer aangevuld met een shot waarin iemand rondloopt in hun huis. Het echtpaar schakelt de politie in, maar deze kan weinig doen aangezien er geen sporen van braak zijn gevonden. De videobanden blijven echter komen. Op de laatste ziet Fred dat zijn vrouw bruut vermoord wordt. Niet veel later wordt hij opgepakt op verdenking van deze moord. Wanneer hij in zijn cel zit weg te rotten verandert Fred opeens in Peter Dayton. Aangezien hij niet degene is die de moord heeft gepleegd wordt hij vrijgelaten. Totaal verdwaasd gaat hij weer aan het werk als automonteur. Hij doet een aantal klusjes voor zijn oudere vriend Dick en ontdekt dat deze wel een erg lekkere vriendin heeft. Als een man betaamt duikt Peter met Alice (ook gespeeld door Patricia Arquette) het bed in. Dick is hier uiteraard niet zo blij mee. Alice is echter een manipulatieve slet en zet Peter aan iemand te vermoorden wat leidt tot een bloederige scène. Na afloop vluchten ze naar een huisje op het strand alwaar ze Fred Madison weer tegenkomen...... en dan verlies je het als kijker een beetje.
Deze post-moderne film noir laat weer eens zien dat er maar één meester is als het aankomt op het maken van fantasierijke, bizarre, vage en gewelddadige cinema. David Lynch is zijn naam. Gelukkig is dit Lost Highway wel wat beter te volgen dan Mulholland Dr., al wordt er uiteraard weer erg veel van de kijker gevraagd. Deze film afdoen als pretentieuze rotzooi gaat mij te ver; eerder zou ik het kunstzinnige cinematografie willen noemen. De sfeer is continu duister en absurd en bovendien uitermate gewelddadig. Hoogtepunt is een vent die zijn hoofd doormidden snijdt wanneer hij op een glazen tafel beland. Het acteerwerk is behoorlijk en vooral Patricia Arquette zet met haar dubbele karakter een sterke rol neer. De film wordt afgemaakt door een ijzersterke soundtrack met nummers van ondere andere Nine Inch Nails, Marilyn Manson en Rammstein. Lost Highway is typisch zo`n film waarover je na afloop nog lekker kunt filosoferen. Hoe zit het in elkaar? Klopt dit wel? Ongetwijfeld kun je er geen touw aan vast knopen.